联合抗逆转录病原放射治疗法（combination antiretroviral therapy， cART）能高效依赖性HIV-1在产妇外周血中都面的病原载重进而极大程度上在短期内癌症产妇的更长，但HIV-1潜藏努（latent reservoir）的不存在使得病原在强劲的制剂放射治疗压力下仍最终停滞接种（persistence），所以如何彻底拔除HIV-1潜藏努已成为近期痊愈癌症的首要障碍。近年来科学研究执法人员致力于HIV-1表征痊愈（functional cure）的原理，意在通过不同除此以外逐步扩大并最终拔除肝肝细十面体病原潜藏努，从而使得产妇在中都面止cART后，病原载重能获得近十年控制而不引发震荡。这其中都面最具潜力的原理之一被称作“shock and kill”，即通过开发和应用于高效低毒的潜藏逆转特异官能（latency reversing agents， LRAs）依赖性潜藏努肝细十面体中都面的HIV-1前病原（provirus），使得静息正常的潜藏努肝细十面体能够再次大量拷贝病原，借助致肝细十面体病变不稳定性（cytopathic effects， CPEs）及免疫应答最终最终伤并拔除。
然而，科学研究辨认出被拒绝接受大失所望的LRAs虽然能在人体内和肝肝细十面体适当依赖性潜藏的HIV-1，但潜藏努肝细十面体并最终获得下降。换言之，全然依靠LRAs以扩大潜藏努的策略官能不存在分析原理和/或应用于上的不足。之后的科学研究辨认出，HIV-1潜藏接种的肝细十面体不存在一套特有的有助于以对抗杀伤力，从而比较稳定了病原潜藏努的不存在。因此，寻求HIV-1如何依赖官能肝细十面体通路以降低其活到官能（viability），以及如何打破此种依赖官能，对于全面官能冗余“shock and kill”表征痊愈策略官能至关重要。
亦同，Science Advances应用软件发表了新泽西州伊利诺伊州立大学Wexner医学中都面心Jian Zhu研究员他的团队的成果Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo（第一所作 Dawei Zhou）。科学研究辨认出，肝细十面体活到及肝细十面体周期依赖官能蛋白激酶Polo-like kinase 1（PLK1）对于HIV-1比较稳定潜藏接种肝细十面体以免受杀伤力发挥作用关键依赖官能发挥作用。
作为肝细十面体有丝分裂重要的“哨点”水分子（checkpoint），PLK1在非分裂肝细十面体中都面的功用，尤其是策划依赖官能肝细十面体活到与抗衰老方面同样备受瞩目。Jian Zhu他的团队辨认出，HIV-1通过初始接种（de novo infection）和潜藏依赖性（reactivation from latency）两种病原拷贝方式以外能显着降低PLK1在HIV-1天然靶肝细十面体——原代CD4+ T肝细十面体中都面PLK1的酶隐含量，同时辨认出HIV-1 Nef酶策划了PLK1的酶上调。科学研究执法人员全面官能推断出了Nef可通过挟持十面体内phosphoinositide 3-kinase（PI3K）和aurora kinase A（AURKA）信号通路上调PLK1的酶水平。后续科学研究证明，HIV-1介导的PLK1酶水平降低除此以外加强了酶的SUMO化（SUMOylation），同时依赖性了色氨酸化（ubiquitination）以及酶酶复合体（proteasome）策划的脱水。SUMO化PLK1引发入核并在核内聚集，比较稳定并降低酶水平的同时也提升了肝细十面体活到信号（cell survival signaling）。
在此基础上，科学研究执法人员辨认出通过制剂诱导PLK1以及敲打低PLK1隐含以外能适当加强HIV-1诱导的肝细十面体死亡，而在有缺陷HIV-1拷贝的肝细十面体中都，PLK1的诱导与敲打低以外未致使明显肝细十面体死亡。此结果表明PLK1的不存在阻挠了HIV-1拷贝所归因于的CPEs，而打破此种阻挠，病原最终适当地诱导肝细十面体杀伤力。全面官能的科学研究表明，借助LRAs以依赖性潜藏的HIV-1，PLK1的制剂诱导能够明显下降HIV-1阳官能产妇外周血静息CD4+ T肝细十面体（primary resting CD4+ T cells，此为HIV-1潜藏努的主要据点）中都面病原潜藏努的发电能力（reservoir size）。综上所述，PLK1在HIV-1策划降低潜藏肝细十面体生存官能，对抗肝细十面体死亡，比较稳定潜藏努方面发挥作用重要的依赖官能发挥作用，而诱导PLK1则可适当除此以外HIV-1潜藏努肝细十面体的拔除，这对短期内全面官能围绕HIV-1表征痊愈科学研究发挥作用了积极的指导发挥作用。
众所周知，虽然HIV-1不是一种典型的致癌病原（oncovirus），但癌症产妇由于官能疾病，更易归因于产生众多癌症定义官能鼻咽癌（AIDS-defining cancers， ADCs）比如坎奎尔肉瘤（Kaposi sarcoma， KS）、功能障碍中都面枢神经失智症（primary central nervous system lymphoma， PCNSL）、非霍奇金失智症（non-Hodgkin lymphoma， NHL）等，以及包括肺癌（lung cancer）、鼻咽癌（liver cancer）、口腔癌（oral cancer）、癌（ cancer）等在内的非癌症定义鼻咽癌（non-ADCs， NADCs）。科学研究辨认出绝大部分上述鼻咽癌伴随有PLK1的归因于上调，而PLK1现今已作为重要的鼻咽癌放射治疗靶点来进行时依赖性研发和医学插手。因此，本科学研究的另一个亮点在于推断出了对于癌症产妇，联合PLK1依赖性与cART进行时放射治疗的潜在可行官能与重要意义。全然才会PLK1依赖性一方面能够打破HIV-1潜藏肝细十面体对抗杀伤力的固有有助于，除此以外潜藏努肝细十面体的拔除，另一方面也会遏制鼻咽癌的加剧与散播，发挥作用一箭双雕之功效。因此，短期内的科学研究应着眼于肝肝细十面体实验及医学测试（clinical trials），分析报告PLK1依赖性与cART联合使用的适当官能。
新泽西州伊利诺伊州立大学Wexner医学中都面心病症亦同Jian Zhu研究员为本文的通讯所作。研究生副所长Dawei Zhou为本文第一所作。马萨诸塞大学波士顿分校Wei Zhang，哈佛附属医院丹娜—法伯鼻咽癌科学研究员Jun Qi以及诺华（剑桥）生物医学科学社会科学院Jay Bradner策划合作。
重构出处：
View ORCID ProfileDawei Zhou, View ORCID ProfileTsuyoshi Hayashi, Maxime Jean, et al.Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo.Science Advances 15 Jul 2020:Vol. 6, no. 29, eaba1941DOI: 10.1126/sciadv.aba1941
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