卵巢癌患者突变检测策略

ESMO公开发表的Ⅲ期诊断PAOLA-1研究工作的数据库不仅证实了PARP酶抑制剂（PARP inhibitor，PARPi）波利博拉建立建立联系贝伐珠哌的拟议可常用卵巢胰脏患儿梯队依靠病患，两个预先指定的亚组研究工作[分别基于BRCAm长时间和词源合并弱点（homologous recombination deficiency，HRD）长时间]的感染性结果将一个稍许寻常的同义词 “HRD”带入大家的关注范围内。为此，我们将通过概述PARPi的制剂抑制作用成因，看BRCA原核生物与HRD的建立联系。混合近期的诊断的测试HRD具体监测的具体应用和诊断价值。程玺 副教授，山东大学附属医院羞科护理人员 副教授，杭州解毒协才会羞科理事才会常务委员，杭州市医师协才会羞科学医师理事才会常务委员 ，杭州市医学才会羞科专业常务委员才会青年组常务委员，杭州市医学才会涉外医疗研究工作才会青年组常务委员，该协会羞科协才会（IGCS）才会员，Gynecologic Oncology， International Journal of Gynecologic Cance， Chemotherapy 等杂志审稿专家。1. 从BRCA1/2原核生物时说到PARPi的抑制作用成因PARP是修补DNA双螺旋受损的关键受体质，当PARP酶抑制剂依靠性抑制PARP受体质介导的DNA双螺旋受损修补除此都有时，仍未修补的DNA双螺旋受损在DNA副本时将转化为DNA双链断裂（double-strand breaks，DSBs）。DSBs则不一定依靠两个除此都有同步进行修补，1）词源合并（homologous recombination，HR）除此都有；2）非词源两端修补除此都有。相比于后者，HR除此都有由于运用于的是妹妹性染色体上近似于的仍未受损序列作为模板同步进行精准副本，从而是一个音频的修补除此都有，DSBs可以高效确切地得不到修补。位于17号性染色体的BRCA1原核生物和13号性染色体的BRCA2原核生物，它们格式的BRCA是HR除此都有中才会的关键受体之一，BRCA受体特性的缺陷才会所致HR除此都有未能但会开始运行，其中才会BRCA1/2等位原核生物则是引起BRCA受体特性缺陷从而所致HR除此都有特性损毁的常见或许。BRCA1/2等位原核生物的肝细胞才会启用非词源两端修补系统，这一除此都有是肝细胞造成了必要时转用的抢险采取措施，运用于非词源DNA迅速地将DSBs修补，从而阻扰实质性的人身。这种倾向的方式，由于转用非词源DNA修补，所致大量的原核生物修补出错，损失未能得不到精确修补，出错不断地积累，终于所致肝细胞死亡。PARPi可通过这种组织化致死抑制作用对BRCA原核生物弱点的卵巢胰脏患儿发挥高效的解毒抑制作用，我们将这样的抑制作用机制称为“组织化致死”。PARPi在BRCA1/2等位原核生物患儿中才会的在多项研究工作中才会被证实。其中才会引起最大强烈反响的是SOLO1研究工作，这是第一项评价PARPi（波利博拉）常用可携带BRCA1/2等位原核生物的晚期卵巢胰脏另有铌化疗后梯队依靠病患的随机、安慰剂、抗抑郁药相异的该协会多中才会心的大型Ⅲ期诊断研究工作，其中才会BRCA1/2等位原核生物作为研究工作入组的标准之一起到了精确审核患儿的抑制作用。共可得391可有晚期卵巢胰脏、直肠胰脏和病变横膈膜胰脏患儿按照2∶1的比可有分别给与波利博拉和抗抑郁药的病患。给与病患3西县波利博拉组中才会仍有60%的患儿仍未时有发生疾病令人满意，抗抑郁药组中才会的比可有为26.9%（HR=0.30，95% Cl 0.23~0.41）。中才会位随访41个同月时，波利博拉组仍有超过一半的患儿仍未复发，具体研究工作研究工作中才会位无令人满意生存期（PFS）相比抗抑郁药组延长36个同月。2.从BRCA原核生物到HRD的跨越就有在1990s就挖掘出BRCA与遗传性乳腺胰脏和卵巢胰脏的远亲患病风险具体，之后的10多年的研究工作更有纳入了BRCA在肝细胞分化过程中才会对于维护性染色体的结构和平稳性的重要抑制作用。起初我们用HRD来描述具有BRCA1/2原核生物等位原核生物的患儿展现敬现出的未能通过精确的HR渠道来修补DSBs的长时间。然而随着研究工作的集中我们挖掘出HR渠道中才会其他原核生物的等位原核生物、表观遗传学的改变乃至一些目前为止未能确认的成因都只才会所致HRD，不存在HRD的肝细胞将未能但会修补DNA的受损，终于展现为原核生物组结构和数量的不平稳。2019年在ESMO大才会上公布的Ⅲ期诊断PAOLA-1的研究工作结果敬示，梯队搭配贝伐珠哌同步进行依靠病患加用波利博拉将敬着改善晚期卵巢胰脏患儿（ITT老年人）的PFS（HR 0.59，95% CI 0.49~0.72）。预先指定的亚组研究工作敬示在该组织BRCA等位原核生物（HR 0.31，95% CI 0.20~0.47）和HRD感染性（HR 0.33，95% CI 0.25~0.45）两个亚组中才会较之于贝伐珠哌单药依靠病患，贝伐珠哌建立建立联系波利博拉组的老年人PFS受益更明敬。此外，老年人数据库的研究工作敬示在806名受试者中才会HRD感染性（PALOLA-1运用于的是 Myriad日本公司的原核生物瘢痕监测试剂盒My Choice HRD test，HRD积分大于42认为是HRD感染性）的患儿有387可有（分之一总老年人48%），其中才会该组织BRCA1/2为等位原核生物（tBRCAm）的患儿有235可有（分之一总老年人29%），HRD感染性的非该组织BRCA1/2等位原核生物（non-tBRCAm）的患儿有152可有（分之一总老年人19%）。即通过监测HRD所致的原核生物渐进可有效研究工作额外平均20%的患儿，从PARPi中才会敬着受益的患儿可从20%的BRCAm老年人到50%的HRD老年人。上半年公开发表的另一项Ⅲ期随机、安慰剂、抗抑郁药相异诊断PRIMA的研究工作结果都只纳入了针对HRD亚组的研究工作。通过Myraid日本公司的My Choice HRD test正确患儿不存在HRD的卵巢胰脏老年人中才会，可携带BRCA1/2等位原核生物的患儿给与尼拉博拉的中才会位PFS为22.1个同月，运用于抗抑郁药的老年人中才会位PFS为10.9个同月（HR 0.40，95% CI 0.27~0.62）。BRCA1/2仍未时有发生等位原核生物的HRD患儿给与尼拉博拉病患的PFS为19.6个同月，抗抑郁药组为8.2个同月（HR 0.50，95% CI 0.31~0.83）。与PAOLA-1老年人研究工作结果基本一致，PRIMA研究工作终于入组的733可有患儿可得373可有（50.9%）患儿不存在HRD。3. 风险评估词源合并修补弱点的动物标记物BRCA1/2原核生物的等位原核生物以及患儿对铌吗啡的敏感性可最终研究工作PARPi病患敏感的老年人。此外，还可研究工作HR渠道中才会具体原核生物的等位原核生物借助研究工作PARPi的借此。2019年ASCO上公开发表的Ⅱ期诊断TOPARP-B的研究工作数据库提示HR渠道中才会除BRCA1/2都有，几个关键原核生物如ATM、CDK12和PALB2都只可不同持续性研究工作冠心病去势顽强抵抗型胰脏（mCRPC）患儿对PARPi的综合。2019年ESMO上公布的Ⅲ期诊断PROfound研究工作数据库敬示可携带BRCA1/2或ATM等位原核生物的mCRPC患儿，PARPi波利博拉与恩杂鲁胺或阿比特龙相比，主要研究工作终点影像学无令人满意生存期敬着改善（HR 0.34，95% CI 0.25~0.47）。同时，各型式原核生物等位原核生物的研究工作中才会，敬示BRCA1/2、ATM、CHK12、CHEK2、RAD51B和RAD54L等原核生物都可能与波利博拉延长PFS的具体。有研究工作敬示，通过监测词源合并接收机渠道中才会各具体原核生物的等位原核生物，可监测敬现出至少30%的胚系词源合并原核生物等位原核生物（HRRm）。上述谈到的通过监测上游原核生物等位原核生物或者捕捉到患儿对铌吗啡的敏感度来正确患儿是否不存在HRD都有，另一种被称之为原核生物瘢痕监测的步骤可常用风险评估HRD所致原核生物断断续续严重持续性来研究工作患儿对PARPi的。原核生物瘢痕监测主要最主要三种设可得模式：微阵列比较原核生物组杂交（array-based comparative genomic hybridization，aCGH），基于单核苷酸基因型的化学合成研究工作，以及基于等位原核生物不同之处的化学合成研究工作（mutational signatures）。目前为止应常用诊断研究工作的两种原核生物瘢痕监测试剂盒（myChoice HRD和FoundationFocus）均为通过基于单核苷酸基因型（single nucleotide polymorphism，SNP）的化学合成研究工作。Myraid日本公司的myChoice HRD和Foundation日本公司的FoundationFocusCDxBRCALOH均是通过可得算原核生物组中才会的性染色体异常来对原核生物组的不平稳持续性同步进行风险评估，差异在于各自的算法。Myraid日本公司的myChoice HRD通过研究工作性染色体的3种异常——线粒体的等位原核生物不平衡状态（telomeric allelic imbalance，TAI）、杂合性清空（loss of heterozygosity，LOH）以及大片段迁移（large-scale transition，LST），可得算LOH、TAI、LST三个当前在样本中才会敬现出现的数量，≥42分定义为HRD感染性。Foundation日本公司的FoundationFocusCDxBRCALOH则是通过研究工作性染色体杂合性清空分之一整个原核生物组的比可有，≥16% LOH 定义为HRD感染性。需要指敬现出的是无论是Myraid还是Foundation，上述谈到各自的原核生物瘢痕可得算结果均才会混合BRCA1/2原核生物的等位原核生物长时间，终于给敬现出针对HRD长时间的风险评估。另外我们不必关注到即便运用于原核生物瘢痕监测来风险评估原核生物组的长时间也并非能够实质上研究工作患儿对于PARPi的敏感性。有关BRCA1/2的回复等位原核生物或者二次等位原核生物则忽略了样本的时效性对于指导研究工作制剂的重要意涵。有研究工作报道所有时有发生铌耐药卵巢胰脏患儿有近似于一半的比可有是由于在给与铌吗啡病患的过程中才会敬现出现了BRCA特性的恢复。因此对首次取样的该组织同步进行原核生物瘢痕监测的结果未能代表当前患儿体外的长时间。4. 总结通过BRCA1/2原核生物的等位原核生物或正确患儿对于铌吗啡敏感来研究工作PARPi的依旧是目前为止诊断上最为行之有效的技术手段。我们也不必重视近期诊断研究工作数据库的导向，通过HRR等位原核生物监测和原核生物瘢痕监测来反应HRD长时间可有效研究工作卵巢胰脏患儿运用于PARPi的。目前为止国内尚无经正确性可有效研究工作PARPi的原核生物瘢痕监测试剂盒，但是其所的厂商正在紧锣密鼓地开发中才会，有基于SNP同步进行化学合成研究工作来借助对HRD的风险评估，也有尝试通过以等位原核生物不同之处的化学合成研究工作为突破口。不必指敬现出无论运用于何种设可得模式来借助HRD监测，终于必然才会经历严密设可得的回顾性和/或创新性诊断研究工作的正确性。在等待数据库的途中才会，我们并非不用代替毫无疑问，探索诸如HRRm对于研究工作PARPi的抑制作用都只才会有助于我们更好地理解HRD与PARPi的关系。